Radyasyon OnkolojisiGenetikTıbbi Onkoloji

Kansere Neden Olan Gen Türleri Nelerdir?

Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesi ve yayılması sonucu ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. Bu kontrolsüz büyümenin temelinde yatan nedenler arasında genetik değişiklikler önemli bir rol oynar. Genler, hücrelerin büyümesini, bölünmesini ve ölmesini düzenleyen proteinlerin üretimi için talimatlar içerir. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar (değişiklikler), hücrelerin normal fonksiyonlarını bozarak kansere yol açabilir. Bu yazıda, kansere neden olan başlıca gen türlerini ve bu genlerin kanser gelişimindeki rollerini ayrıntılı olarak inceleyeceğiz.

1. Kanser ve Genetik: Temel Kavramlar

Kanser, genetik bir hastalıktır ancak çoğu kanser kalıtsal değildir. Yani, kanserlerin çoğu ebeveynlerden çocuklara aktarılmaz. Bunun yerine, kanser hücrelerinde meydana gelen genetik değişiklikler, yaşam boyunca çeşitli faktörlerin etkisiyle (örneğin, sigara içmek, radyasyona maruz kalmak, bazı virüs enfeksiyonları) ortaya çıkar. Bu genetik değişiklikler somatik mutasyonlar olarak adlandırılır ve sadece kanser hücrelerinde bulunur, germ hücrelerinde (sperm ve yumurta hücreleri) bulunmazlar. Bu nedenle, bu mutasyonlar kalıtsal değildir.

Kalıtsal kanserler ise, germ hücrelerinde bulunan genetik mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Bu mutasyonlar, ebeveynlerden çocuklara aktarılır ve bireyin tüm hücrelerinde bulunur. Bu nedenle, kalıtsal kanserlere sahip bireyler, kansere yakalanma riski daha yüksek olabilirler. Ancak, kalıtsal bir mutasyona sahip olmak, kesinlikle kanser olacağı anlamına gelmez. Sadece riski artırır.

1.1. Genetik Mutasyonlar ve Kanser

Genetik mutasyonlar, DNA diziliminde meydana gelen değişikliklerdir. Bu değişiklikler, genlerin normal fonksiyonlarını bozabilir ve hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine yol açabilir. Genetik mutasyonlar farklı şekillerde ortaya çıkabilir:

• Nokta Mutasyonları: DNA diziliminde tek bir bazın değişmesiyle meydana gelir.
• Eklemeler (İnsersiyonlar): DNA dizilimine bir veya daha fazla bazın eklenmesiyle meydana gelir.
• Silinmeler (Deleksiyonlar): DNA diziliminden bir veya daha fazla bazın silinmesiyle meydana gelir.
• Kromozom Anormallikleri: Kromozomların yapısında veya sayısında meydana gelen değişikliklerdir.

Bu mutasyonlar, genlerin protein üretme yeteneğini etkileyebilir. Örneğin, bir mutasyon, bir genin hiç protein üretmemesine, normalden daha az protein üretmesine veya işlevsiz bir protein üretmesine neden olabilir. Bu değişiklikler, hücrelerin normal fonksiyonlarını bozarak kansere yol açabilir.

1.2. Kanser Gelişiminde Genlerin Rolü

Kanser gelişiminde rol oynayan başlıca gen türleri şunlardır:

• Proto-onkogenler: Hücre büyümesini ve bölünmesini düzenleyen normal genlerdir.
• Tümör Baskılayıcı Genler: Hücre büyümesini ve bölünmesini kontrol altında tutan genlerdir.
• DNA Onarım Genleri: DNA hasarını onaran genlerdir.

Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar, kanser gelişimine farklı şekillerde katkıda bulunabilir. Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar, bu genlerin onkogenlere dönüşmesine neden olabilir. Onkogenler, hücre büyümesini ve bölünmesini sürekli olarak uyararak kansere yol açabilir. Tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar, bu genlerin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, hücre büyümesi ve bölünmesi kontrolsüz hale gelir ve kanser gelişebilir. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar, DNA hasarının onarılamamasına neden olabilir. Bu durumda, hücrelerde daha fazla genetik mutasyon birikir ve kanser riski artar.

2. Proto-Onkogenler ve Onkogenler

Proto-onkogenler, normal hücre büyümesi ve bölünmesi için gerekli olan genlerdir. Bu genler, hücrelerin büyümesini, bölünmesini ve farklılaşmasını düzenleyen sinyal yollarında rol oynarlar. Proto-onkogenler, bir hücrenin ne zaman büyüyeceğini, bölüneceğini ve öleceğini kontrol eden proteinlerin üretimi için talimatlar içerir. Ancak, proto-onkogenlerde meydana gelen mutasyonlar, bu genlerin onkogenlere dönüşmesine neden olabilir. Onkogenler, hücre büyümesini ve bölünmesini sürekli olarak uyararak kansere yol açabilir. Onkogenler, bir arabanın gaz pedalına sürekli basılması gibi düşünülebilir. Bu durumda, hücreler kontrolsüz bir şekilde büyür ve bölünür.

2.1. Başlıca Proto-Onkogenler ve Onkogenler

Birçok farklı proto-onkogen ve onkogen bulunmaktadır. Bunlardan bazıları şunlardır:

• RAS Genleri: RAS genleri, hücre büyümesini, bölünmesini ve farklılaşmasını düzenleyen sinyal yollarında rol oynar. RAS genlerindeki mutasyonlar, bu genlerin sürekli olarak aktif hale gelmesine ve hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine neden olabilir. RAS mutasyonları, akciğer kanseri, kolon kanseri, pankreas kanseri ve lösemi gibi birçok farklı kanser türünde sık görülür.
• MYC Geni: MYC geni, hücre büyümesini, bölünmesini ve farklılaşmasını düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. MYC genindeki mutasyonlar, bu genin aşırı ekspresyonuna (normalden daha fazla protein üretmesine) neden olabilir. MYC aşırı ekspresyonu, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine yol açabilir. MYC aşırı ekspresyonu, lenfoma, meme kanseri, akciğer kanseri ve kolon kanseri gibi birçok farklı kanser türünde görülür.
• ERBB2 (HER2) Geni: ERBB2 geni, hücre büyümesini ve bölünmesini düzenleyen bir reseptör tirozin kinazdır. ERBB2 genindeki mutasyonlar, bu genin aşırı ekspresyonuna veya aktivasyonuna neden olabilir. ERBB2 aşırı ekspresyonu veya aktivasyonu, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine yol açabilir. ERBB2 aşırı ekspresyonu, meme kanseri, mide kanseri ve yumurtalık kanseri gibi bazı kanser türlerinde görülür.
• PIK3CA Geni: PIK3CA geni, hücre büyümesini, bölünmesini ve metabolizmasını düzenleyen bir fosfatidilinositol 3-kinazdır. PIK3CA genindeki mutasyonlar, bu genin aşırı aktivasyonuna neden olabilir. PIK3CA aşırı aktivasyonu, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine yol açabilir. PIK3CA mutasyonları, meme kanseri, kolon kanseri, endometrium kanseri ve yumurtalık kanseri gibi birçok farklı kanser türünde görülür.
• ABL Geni: ABL geni, hücre büyümesini, bölünmesini ve farklılaşmasını düzenleyen bir tirozin kinazdır. ABL geni, özellikle kronik miyeloid lösemi (KML) gelişiminde önemli bir rol oynar. KML'de, ABL geni, BCR geni ile birleşerek BCR-ABL füzyon genini oluşturur. BCR-ABL füzyon geni, sürekli olarak aktif bir tirozin kinaz enzimi üretir ve bu enzim, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine neden olur.

2.2. Onkogenlerin Kanser Tedavisindeki Rolü

Onkogenler, kanser tedavisinde önemli bir hedef haline gelmiştir. Birçok kanser ilacı, onkogenlerin aktivitesini bloke ederek veya onkogenler tarafından üretilen proteinleri hedef alarak çalışır. Bu ilaçlar, kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurmaya veya kanser hücrelerini öldürmeye yardımcı olabilir. Örneğin:

• RAS inhibitörleri: RAS mutasyonlarına sahip kanserleri tedavi etmek için geliştirilmektedir. Bu ilaçlar, RAS proteininin aktivitesini bloke ederek kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurmaya yardımcı olabilir.
• MYC inhibitörleri: MYC aşırı ekspresyonuna sahip kanserleri tedavi etmek için geliştirilmektedir. Bu ilaçlar, MYC proteininin aktivitesini bloke ederek kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurmaya yardımcı olabilir.
• HER2 inhibitörleri: HER2 aşırı ekspresyonuna sahip meme kanseri ve mide kanseri gibi kanserleri tedavi etmek için kullanılır. Trastuzumab (Herceptin) ve pertuzumab (Perjeta) gibi HER2 inhibitörleri, HER2 proteinine bağlanarak kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurmaya yardımcı olur.
• PI3K inhibitörleri: PIK3CA mutasyonlarına sahip kanserleri tedavi etmek için geliştirilmektedir. Alpelisib (Piqray) gibi PI3K inhibitörleri, PI3K enziminin aktivitesini bloke ederek kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurmaya yardımcı olabilir.
• Tirozin kinaz inhibitörleri: ABL tirozin kinazını bloke ederek KML tedavisinde kullanılır. İmatinib (Gleevec) ve dasatinib (Sprycel) gibi tirozin kinaz inhibitörleri, BCR-ABL füzyon geninin aktivitesini bloke ederek kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurmaya yardımcı olur.

3. Tümör Baskılayıcı Genler

Tümör baskılayıcı genler, hücre büyümesini ve bölünmesini kontrol altında tutan genlerdir. Bu genler, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini engelleyerek kanser gelişimini önler. Tümör baskılayıcı genler, bir arabanın frenleri gibi düşünülebilir. Bu genler, hücre büyümesini ve bölünmesini yavaşlatır veya durdurur, DNA hasarını onarır ve hücrelerin programlı ölümünü (apoptoz) tetikler. Ancak, tümör baskılayıcı genlerde meydana gelen mutasyonlar, bu genlerin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, hücre büyümesi ve bölünmesi kontrolsüz hale gelir ve kanser gelişebilir.

3.1. Başlıca Tümör Baskılayıcı Genler

Birçok farklı tümör baskılayıcı gen bulunmaktadır. Bunlardan bazıları şunlardır:

• TP53 Geni: TP53 geni, en sık mutasyona uğrayan tümör baskılayıcı gendır. TP53 geni, DNA hasarını algılayan ve hücre döngüsünü durduran bir transkripsiyon faktörüdür. TP53 geni, DNA hasarı onarılana kadar hücre büyümesini ve bölünmesini durdurur. Eğer DNA hasarı onarılamazse, TP53 geni hücrenin apoptozunu (programlı ölümünü) tetikler. TP53 genindeki mutasyonlar, bu genin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, DNA hasarı onarılamaz ve hücreler kontrolsüz bir şekilde büyümeye ve bölünmeye devam eder. TP53 mutasyonları, akciğer kanseri, kolon kanseri, meme kanseri, yumurtalık kanseri ve lösemi gibi birçok farklı kanser türünde sık görülür.
• RB1 Geni: RB1 geni, hücre döngüsünü kontrol eden bir proteini kodlar. RB1 proteini, hücrelerin G1 fazından S fazına geçişini engeller. RB1 genindeki mutasyonlar, bu genin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, hücreler kontrolsüz bir şekilde S fazına geçer ve DNA replikasyonu başlar. RB1 mutasyonları, retinoblastoma (bir göz kanseri türü), osteosarkom (bir kemik kanseri türü) ve küçük hücreli akciğer kanseri gibi bazı kanser türlerinde görülür.
• BRCA1 ve BRCA2 Genleri: BRCA1 ve BRCA2 genleri, DNA hasarını onaran proteinleri kodlar. Bu genler, özellikle çift iplikli DNA kırıklarının onarımında rol oynarlar. BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonlar, bu genlerin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, DNA hasarı onarılamaz ve hücrelerde daha fazla genetik mutasyon birikir. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları, meme kanseri, yumurtalık kanseri, prostat kanseri ve pankreas kanseri gibi bazı kanser türlerinde görülür.
• PTEN Geni: PTEN geni, hücre büyümesini, bölünmesini ve apoptozunu düzenleyen bir fosfatazdır. PTEN geni, PI3K/AKT sinyal yolunu inhibe eder. PTEN genindeki mutasyonlar, bu genin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, PI3K/AKT sinyal yolu aşırı aktif hale gelir ve hücreler kontrolsüz bir şekilde büyür ve bölünür. PTEN mutasyonları, prostat kanseri, meme kanseri, endometrium kanseri ve glioblastoma gibi bazı kanser türlerinde görülür.
• APC Geni: APC geni, hücre adezyonunu ve sinyal iletimini düzenleyen bir proteini kodlar. APC geni, Wnt sinyal yolunu inhibe eder. APC genindeki mutasyonlar, bu genin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, Wnt sinyal yolu aşırı aktif hale gelir ve hücreler kontrolsüz bir şekilde büyür ve bölünür. APC mutasyonları, familial adenomatous polyposis (FAP) adı verilen kalıtsal bir sendroma neden olur. FAP'lı bireylerde, kolon ve rektumda çok sayıda polip gelişir ve bu polipler zamanla kolorektal kansere dönüşebilir.

3.2. Tümör Baskılayıcı Genlerin Kanser Tedavisindeki Rolü

Tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonlarını geri kazandırmak veya bu genlerin eksikliğini telafi etmek, kanser tedavisinde önemli bir hedef olabilir. Ancak, tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonlarını geri kazandırmak, onkogenlerin aktivitesini bloke etmekten daha zordur. Çünkü, tümör baskılayıcı genler, fonksiyonlarını kaybettiğinde, hücrelerde bir proteinin eksikliği veya işlevsiz bir proteinin varlığı söz konusudur. Bu durumda, eksik olan proteini yerine koymak veya işlevsiz proteini düzeltmek gerekmektedir. Bu, onkogenlerin aktivitesini bloke etmekten daha karmaşık bir işlemdir.

Ancak, bazı tedavi stratejileri, tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonlarını dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin:

• DNA Metilasyon İnhibitörleri: DNA metilasyonu, genlerin ekspresyonunu (protein üretme yeteneğini) etkileyen bir epigenetik mekanizmadır. Bazı tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonu, DNA metilasyonu ile baskılanabilir. DNA metilasyon inhibitörleri, DNA metilasyonunu engelleyerek bu genlerin ekspresyonunu geri kazandırmaya yardımcı olabilir.
• Histon Deasetilaz İnhibitörleri (HDAC İnhibitörleri): Histon deasetilasyonu, genlerin ekspresyonunu etkileyen bir başka epigenetik mekanizmadır. Bazı tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonu, histon deasetilasyonu ile baskılanabilir. HDAC inhibitörleri, histon deasetilasyonunu engelleyerek bu genlerin ekspresyonunu geri kazandırmaya yardımcı olabilir.
• Sentetik Letalite: Sentetik letalite, iki genin ayrı ayrı inhibisyonunun hücrelere zarar vermediği, ancak birlikte inhibisyonunun hücre ölümüne yol açtığı bir durumdur. Kanser hücrelerinde, bir tümör baskılayıcı genin fonksiyonu kaybolduğunda, sentetik letalite prensibi kullanılarak kanser hücreleri hedef alınabilir. Örneğin, BRCA1 veya BRCA2 mutasyonlarına sahip kanser hücreleri, PARP inhibitörlerine karşı daha duyarlıdır. Çünkü, PARP enzimi, DNA hasarının onarımında rol oynar ve BRCA1/2 mutant hücreler, DNA hasarını onarmak için PARP enzimine daha bağımlıdır. PARP inhibitörleri, PARP enziminin aktivitesini bloke ederek BRCA1/2 mutant kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

4. DNA Onarım Genleri

DNA onarım genleri, DNA hasarını onaran genlerdir. DNA, sürekli olarak içsel ve dışsal faktörlerin etkisiyle hasar görür. Bu hasarlar, DNA replikasyonu sırasında hatalara, genetik mutasyonlara ve sonunda kansere yol açabilir. DNA onarım genleri, bu hasarları onararak genomun bütünlüğünü korur ve kanser gelişimini önler. DNA onarım genleri, bir arabanın tamircisi gibi düşünülebilir. Bu genler, DNA'da meydana gelen hasarları tespit eder ve onarır.

4.1. Başlıca DNA Onarım Genleri

Birçok farklı DNA onarım geni bulunmaktadır. Bunlardan bazıları şunlardır:

• MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 Genleri: Bu genler, DNA yanlış eşleşme onarım (mismatch repair - MMR) sisteminde rol oynarlar. MMR sistemi, DNA replikasyonu sırasında meydana gelen hataları düzeltir. MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 genlerindeki mutasyonlar, MMR sisteminin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olabilir. Bu durumda, DNA replikasyonu sırasında meydana gelen hatalar düzeltilemez ve hücrelerde daha fazla genetik mutasyon birikir. Bu mutasyonlar, özellikle mikrosatellit instabilitesi (MSI) adı verilen bir duruma yol açar. MSI, DNA'da tekrar eden dizilerin uzunluğundaki değişikliklerdir. MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 mutasyonları, Lynch sendromu adı verilen kalıtsal bir sendroma neden olur. Lynch sendromlu bireylerde, kolorektal kanser, endometrium kanseri, yumurtalık kanseri, mide kanseri ve idrar yolu kanseri gibi bazı kanser türlerine yakalanma riski artar.
• BRCA1 ve BRCA2 Genleri: Daha önce tümör baskılayıcı genler bölümünde bahsedildiği gibi, BRCA1 ve BRCA2 genleri de DNA hasarını onaran proteinleri kodlar. Bu genler, özellikle çift iplikli DNA kırıklarının onarımında rol oynarlar. BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonlar, DNA hasarının onarılamamasına ve hücrelerde daha fazla genetik mutasyon birikmesine neden olabilir.
• ATM Geni: ATM geni, DNA hasarını algılayan ve hücre döngüsünü durduran bir protein kinazı kodlar. ATM geni, özellikle çift iplikli DNA kırıklarına yanıt verir. ATM genindeki mutasyonlar, ataksi telangiektazi adı verilen kalıtsal bir sendroma neden olur. Ataksi telangiektazili bireylerde, bağışıklık sistemi bozuklukları, nörolojik problemler ve kanser riski artışı görülür.
• CHEK2 Geni: CHEK2 geni, hücre döngüsünü kontrol eden bir protein kinazı kodlar. CHEK2 geni, DNA hasarı algılandığında hücre döngüsünü durdurur ve DNA onarımını başlatır. CHEK2 genindeki mutasyonlar, hücre döngüsünün kontrolsüz hale gelmesine ve DNA hasarının onarılamamasına neden olabilir. CHEK2 mutasyonları, meme kanseri, yumurtalık kanseri ve prostat kanseri gibi bazı kanser türlerinde görülür.
• PARP1 Geni: PARP1 geni, DNA hasarının onarımında rol oynayan bir enzim kodlar. PARP1 enzimi, özellikle tek iplikli DNA kırıklarının onarımında önemlidir. PARP1 genindeki mutasyonlar, DNA hasarının onarılamamasına ve hücrelerde daha fazla genetik mutasyon birikmesine neden olabilir.

4.2. DNA Onarım Genlerinin Kanser Tedavisindeki Rolü

DNA onarım genlerinin fonksiyonlarını geri kazandırmak veya bu genlerin eksikliğini telafi etmek, kanser tedavisinde önemli bir hedef olabilir. Ayrıca, DNA onarım genlerindeki defektleri hedef alan tedavi stratejileri de geliştirilmektedir. Örneğin:

• PARP İnhibitörleri: BRCA1 veya BRCA2 mutasyonlarına sahip kanser hücreleri, PARP inhibitörlerine karşı daha duyarlıdır. Çünkü, PARP enzimi, DNA hasarının onarımında rol oynar ve BRCA1/2 mutant hücreler, DNA hasarını onarmak için PARP enzimine daha bağımlıdır. PARP inhibitörleri, PARP enziminin aktivitesini bloke ederek BRCA1/2 mutant kanser hücrelerinin ölümüne yol açar. Olaparib (Lynparza), rucaparib (Rubraca) ve talazoparib (Talzenna) gibi PARP inhibitörleri, meme kanseri, yumurtalık kanseri ve prostat kanseri gibi bazı kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.
• ATR İnhibitörleri: ATR enzimi, DNA hasarına yanıt veren bir protein kinazdır. ATR inhibitörleri, ATR enziminin aktivitesini bloke ederek kanser hücrelerinin DNA hasarına karşı duyarlılığını artırabilir. ATR inhibitörleri, özellikle DNA onarım genlerinde defekt bulunan kanser hücrelerini hedef almak için geliştirilmektedir.
• DDR İnhibitörleri: DDR (DNA Damage Response) inhibitörleri, DNA hasarına yanıt veren çeşitli proteinlerin aktivitesini bloke eden ilaçlardır. Bu ilaçlar, DNA onarım genlerinde defekt bulunan kanser hücrelerini hedef almak için geliştirilmektedir.

5. Sonuç

Kanser, karmaşık bir genetik hastalıktır ve kanser gelişiminde birçok farklı gen türü rol oynar. Proto-onkogenler, onkogenler, tümör baskılayıcı genler ve DNA onarım genleri, kanser gelişiminde önemli rol oynayan başlıca gen türleridir. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar, hücrelerin normal fonksiyonlarını bozarak kansere yol açabilir. Bu genlerin kanser gelişimindeki rollerini anlamak, kanser teşhisi, tedavisi ve önlenmesi için yeni stratejiler geliştirmeye yardımcı olabilir. Kanser tedavisinde, onkogenlerin aktivitesini bloke etmek, tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonlarını geri kazandırmak veya DNA onarım genlerindeki defektleri hedef almak gibi farklı yaklaşımlar kullanılmaktadır. Genetik testler, bireylerin kanser riskini değerlendirmeye ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları geliştirmeye yardımcı olabilir.