Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) Tanı Algoritması

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), kemik iliğinde olgunlaşmamış lenfoblastların kontrolsüz bir şekilde çoğalması sonucu ortaya çıkan, hızlı ilerleyen bir kan ve kemik iliği kanseridir. Erken ve doğru tanı, tedavi başarısı için kritik öneme sahiptir. Bu yazıda, ALL teşhisinde kullanılan tanı algoritmasını detaylı bir şekilde inceleyeceğiz.

ALL'nin Klinik Belirtileri ve Bulguları

ALL, belirtileri aniden ortaya çıkabilen veya yavaş yavaş gelişebilen bir hastalıktır. Belirtiler genellikle kemik iliği yetmezliğinden, lenfoblastların organlara infiltrasyonundan veya tedavi komplikasyonlarından kaynaklanır. En sık görülen belirtiler şunlardır:

• Yorgunluk ve Halsizlik: Anemi (kırmızı kan hücrelerinin azlığı) nedeniyle ortaya çıkar.
• Solukluk: Yine anemiye bağlı olarak gelişir.
• Sık Enfeksiyonlar: Nötrofilopeni (beyaz kan hücrelerinin azlığı) nedeniyle bağışıklık sistemi zayıflar.
• Ateş: Enfeksiyonlara veya doğrudan lösemiye bağlı olarak görülebilir.
• Kolay Morarma ve Kanama: Trombositopeni (trombositlerin azlığı) nedeniyle kan pıhtılaşması bozulur. Burun kanaması, diş eti kanaması, ciltte morarmalar sık görülür.
• Kemik Ağrısı: Kemik iliğindeki lösemi hücrelerinin aşırı çoğalması nedeniyle oluşur. Özellikle bacaklarda ve sırtta ağrı hissedilebilir.
• Lenf Bezlerinde Şişlik: Lenf bezlerinin lösemi hücreleri tarafından infiltrasyonu sonucu büyürler. Boyunda, koltuk altında veya kasıklarda şişlikler fark edilebilir.
• Karaciğer ve Dalak Büyümesi (Hepatosplenomegali): Lösemi hücrelerinin bu organlara yayılması sonucu oluşur. Karın ağrısı ve dolgunluk hissi yapabilir.
• Göğüs Ağrısı ve Öksürük: Mediastinal lenf bezlerinin büyümesi veya timusun etkilenmesi sonucu ortaya çıkabilir.
• Baş Ağrısı, Bulantı, Kusma ve Nöbetler: Merkezi sinir sisteminin lösemi hücreleri tarafından tutulması durumunda görülür.
• Cilt Döküntüleri: Nadiren lösemi hücrelerinin cilde yayılması sonucu oluşur.

Bu belirtilerden bir veya birkaçının bir arada görülmesi durumunda, ALL şüphesi uyanmalıdır ve ileri tetkikler yapılmalıdır.

ALL Tanı Algoritması: Adım Adım Yaklaşım

ALL tanısı, bir dizi laboratuvar ve görüntüleme yönteminin kombinasyonu ile konulur. Aşağıda, tipik bir tanı algoritması sunulmaktadır:

1. Basamak: Tam Kan Sayımı (CBC) ve Periferik Yayma

Tam kan sayımı (CBC), kandaki farklı hücre tiplerinin (kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri, trombositler) sayısını ölçer. ALL'li hastalarda genellikle aşağıdaki anormallikler görülür:

• Lökositoz: Beyaz kan hücrelerinin sayısında artış (ancak bazı vakalarda lökopeni yani azalma da görülebilir).
• Anemi: Kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma.
• Trombositopeni: Trombositlerin sayısında azalma.
• Blastlar: Olgunlaşmamış lenfoid hücreler (lenfoblastlar) kanda saptanır.

Periferik yayma, kanın mikroskop altında incelenmesidir. Bu incelemede, lenfoblastların morfolojisi değerlendirilir ve ALL'nin tipik özellikleri belirlenmeye çalışılır. Ancak, periferik yayma tek başına tanı koydurucu değildir. Lenfoblastların varlığı, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi ile doğrulanmalıdır.

Önemli Not: Tam kan sayımı ve periferik yayma, ALL için tarama testleri olarak kabul edilir. Bu testlerde anormallikler saptanması durumunda, kesin tanı için kemik iliği incelemesi gereklidir.

2. Basamak: Kemik İliği Aspirasyonu ve Biyopsisi

Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi, ALL tanısında altın standarttır. Bu işlemler, genellikle kalça kemiğinden (posterior superior iliak spina) lokal anestezi altında yapılır.

• Kemik İliği Aspirasyonu: Kemik iliğinden sıvı bir örnek alınır. Bu örnek, sitomorfolojik inceleme, immünofenotipleme, sitogenetik analiz ve moleküler analiz için kullanılır.
• Kemik İliği Biyopsisi: Kemik iliğinden küçük bir doku örneği alınır. Bu örnek, histopatolojik inceleme için kullanılır. Kemik iliğinin hücreselliği (hücre yoğunluğu) ve lösemi hücrelerinin oranı değerlendirilir.

Sitomorfolojik İnceleme: Kemik iliği aspirasyonundan elde edilen yaymalar, Wright-Giemsa gibi boyalarla boyanarak mikroskop altında incelenir. Lenfoblastların morfolojik özellikleri değerlendirilir. Lenfoblastların boyutu, çekirdek yapısı, sitoplazma özellikleri, nükleol sayısı gibi parametreler incelenir. ALL'nin L1, L2 ve L3 gibi alt tipleri morfolojik özelliklere göre ayırt edilebilir, ancak bu ayrım günümüzde immünofenotipleme kadar belirleyici değildir.

İmmünofenotipleme: Kemik iliği aspirasyonundan elde edilen hücreler, yüzeylerinde bulunan proteinlerin (antijenlerin) tespiti için özel antikorlarla işaretlenir. Bu işlem, akış sitometrisi adı verilen bir teknikle yapılır. İmmünofenotipleme, lösemi hücrelerinin hangi hücre soyuna ait olduğunu (B hücreli veya T hücreli) ve löseminin hangi alt tipte olduğunu belirlemede kritik öneme sahiptir. ALL'de en sık kullanılan antikorlar şunlardır:

• B Hücreli ALL: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10 (CALLA).
• T Hücreli ALL: CD2, CD3, CD5, CD7, CD1a.
• Progenitör Hücre Belirteçleri: CD34, TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase).

İmmünofenotipleme sonuçları, ALL'nin risk gruplandırmasında ve tedavi seçiminde önemli bir rol oynar.

Sitogenetik Analiz: Kemik iliği hücrelerinin kromozomları incelenir. Kromozomlardaki sayısal veya yapısal anormallikler (translokasyonlar, delesyonlar, inversiyonlar) belirlenir. ALL'de en sık görülen kromozomal anormallikler şunlardır:

• t(9;22)(q34;q11.2): BCR-ABL1 füzyon geni ile sonuçlanır. Philadelphia kromozomu olarak da bilinir. Erişkinlerde ALL'nin yaklaşık %25'inde görülür ve kötü prognozla ilişkilidir.
• t(12;21)(p13;q22): ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) füzyon geni ile sonuçlanır. Çocukluk çağı ALL'sinde en sık görülen translokasyondur ve iyi prognozla ilişkilidir.
• t(1;19)(q23;p13.3): TCF3-PBX1 (E2A-PBX1) füzyon geni ile sonuçlanır.
• t(4;11)(q21;q23): MLL-AF4 füzyon geni ile sonuçlanır. Bebeklerde ve küçük çocuklarda görülen ALL'de daha sıktır ve kötü prognozla ilişkilidir.
• Hiperdiploidi: Kromozom sayısının 50'den fazla olması. Çocukluk çağı ALL'sinde sık görülür ve iyi prognozla ilişkilidir.
• Hipodiploidi: Kromozom sayısının 46'dan az olması. Kötü prognozla ilişkilidir.

Moleküler Analiz: Kemik iliği hücrelerinde belirli gen mutasyonları veya füzyon genleri araştırılır. Bu analizler, genellikle PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) veya FISH (floresan in situ hibridizasyon) gibi tekniklerle yapılır. Moleküler analiz, minimal rezidüel hastalığın (MRD) takibinde ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de kullanılır. ALL'de sık araştırılan gen mutasyonları şunlardır:

• BCR-ABL1: t(9;22) translokasyonunun ürünü olan füzyon geni.
• ETV6-RUNX1: t(12;21) translokasyonunun ürünü olan füzyon geni.
• MLL gen rearranşmanları: t(4;11) gibi translokasyonların ürünü.
• IKZF1 delesyonları: Özellikle Philadelphia kromozomu pozitif ALL'de sık görülür ve kötü prognozla ilişkilidir.
• JAK-STAT yolu mutasyonları: Nadiren ALL'de görülebilir.

Kemik iliği incelemesinin sonuçları, ALL tanısını doğrulamak, ALL'nin alt tipini belirlemek, risk gruplandırması yapmak ve tedavi planını oluşturmak için kullanılır.

3. Basamak: Lomber Ponksiyon (Beyin Omurilik Sıvısı İncelemesi)

Lomber ponksiyon (LP), beyin omurilik sıvısından (BOS) örnek alınması işlemidir. ALL'li hastalarda, lösemi hücrelerinin merkezi sinir sistemine (MSS) yayılma riski vardır. Bu nedenle, tanı anında ve tedavi sırasında düzenli olarak LP yapılır. BOS örneği, sitomorfolojik inceleme ve hücre sayımı için kullanılır. Eğer BOS'ta lösemi hücreleri saptanırsa, santral sinir sistemi tutulumu (MSS lösemisi) tanısı konulur.

MSS lösemisi tanısı konulan hastalara, intratekal kemoterapi (kemoterapötik ilaçların doğrudan BOS'a verilmesi) uygulanır.

4. Basamak: Görüntüleme Yöntemleri

Görüntüleme yöntemleri, ALL'nin yayılımını değerlendirmek, lenf bezlerini, karaciğeri, dalağı ve diğer organları incelemek için kullanılır.

• Akciğer Grafisi: Mediastinal lenfadenopatilerin (göğüs boşluğundaki lenf bezlerinin büyümesi) ve diğer akciğer problemlerinin tespitinde kullanılır.
• Bilgisayarlı Tomografi (BT): Boyun, göğüs ve karın bölgesindeki lenf bezlerinin, karaciğerin, dalağın ve diğer organların değerlendirilmesinde kullanılır. Özellikle T hücreli ALL'de mediastinal kitle sıklıkla görülebilir.
• Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Kemik iliği tutulumunu, santral sinir sistemi tutulumunu ve diğer yumuşak doku tutulumlarını değerlendirmek için kullanılır.
• Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) - BT: Tüm vücut taraması yaparak, lösemi hücrelerinin yayılımını ve tedaviye yanıtını değerlendirmek için kullanılabilir. Ancak, ALL tanısında rutin olarak kullanılmaz.

5. Basamak: Diğer Laboratuvar Testleri

ALL tanısı ve tedavi sürecinde, aşağıdaki laboratuvar testleri de yapılır:

• Biyokimya Testleri: Karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST, ALP, bilirubin), böbrek fonksiyon testleri (üre, kreatinin), elektrolitler (sodyum, potasyum, kalsiyum, fosfor), laktat dehidrojenaz (LDH), ürik asit gibi parametreler ölçülür. Bu testler, organ fonksiyonlarını değerlendirmek, tedavi öncesi ve sırasındaki komplikasyonları belirlemek ve tedavi dozlarını ayarlamak için kullanılır.
• Koagülasyon Testleri: Protrombin zamanı (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), fibrinojen gibi parametreler ölçülür. Bu testler, kan pıhtılaşma sistemini değerlendirmek ve kanama riskini belirlemek için kullanılır.
• Viral Seroloji: Hepatit B, Hepatit C, HIV gibi viral enfeksiyonların varlığı araştırılır. Çünkü kemoterapi, bu enfeksiyonların aktivasyonuna neden olabilir.
• Kan Grubu ve Rh Faktörü: Kan transfüzyonu ihtiyacı olması durumunda kullanılır.
• HLA Tiplemesi: Kemik iliği transplantasyonu (KİT) ihtiyacı olması durumunda, uygun verici bulunması için yapılır.
• EKG ve Ekokardiyografi: Kemoterapötik ilaçların kardiyotoksik etkilerini değerlendirmek için yapılır. Özellikle antrasiklin grubu ilaçlar kardiyotoksik olabilir.

ALL Alt Tiplerinin Tanısı

ALL, immünofenotipleme ve sitogenetik/moleküler analiz sonuçlarına göre farklı alt tiplere ayrılır. Bu alt tipler, tedaviye yanıt ve prognoz açısından farklılık gösterir. En sık görülen ALL alt tipleri şunlardır:

• B Hücreli ALL: ALL vakalarının çoğunluğunu oluşturur. Pre-B ALL, Common ALL, Pro-B ALL gibi alt tipleri vardır.
• T Hücreli ALL: ALL vakalarının yaklaşık %15-20'sini oluşturur. Erken T hücreli prekürsör (ETP) ALL, T-lenfoblastik lenfoma/lösemi gibi alt tipleri vardır.
• Philadelphia Kromozomu Pozitif (Ph+) ALL: t(9;22) translokasyonu sonucu oluşan BCR-ABL1 füzyon geninin varlığı ile karakterizedir. Erişkinlerde ALL'nin yaklaşık %25'inde görülür.
• Burkitt Lösemi/Lenfoma: Olgun B hücreli bir lenfoma/lösemi türüdür. MYC genindeki translokasyonlar tipiktir.
• Mikst Fenotipli Akut Lösemi (MPAL): Hem myeloid hem de lenfoid belirteçleri taşıyan lösemi hücreleri içerir. Tanı kriterleri karmaşıktır ve WHO tarafından belirlenmiştir.

Her bir alt tipin, kendine özgü tedavi yaklaşımları ve prognozu vardır.

Minimal Rezidüel Hastalık (MRD) Takibi

Minimal rezidüel hastalık (MRD), tedavi sonrası kemik iliğinde kalan lösemi hücrelerinin varlığını ifade eder. MRD takibi, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde ve nüks riskinin belirlenmesinde önemli bir rol oynar.

MRD takibi, genellikle akış sitometrisi veya PCR gibi yöntemlerle yapılır. Akış sitometrisi ile immünofenotipik olarak farklılaşan lösemi hücreleri tespit edilir. PCR ile ise spesifik gen mutasyonları veya füzyon genleri araştırılır.

MRD negatifliği, iyi bir tedavi yanıtını gösterirken, MRD pozitifliği nüks riskinin yüksek olduğunu gösterir. MRD pozitif olan hastalara, yoğunlaştırılmış tedavi veya kemik iliği transplantasyonu gibi daha agresif tedaviler uygulanabilir.

Ayırıcı Tanı

ALL tanısı konulurken, benzer belirtilere neden olabilen diğer hastalıkların da dışlanması gerekir. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar şunlardır:

• Akut Myeloid Lösemi (AML): ALL ile benzer belirtiler gösterebilir. İmmünofenotipleme ve sitogenetik analiz, bu iki lösemi türünü ayırt etmede önemlidir.
• Aplastik Anemi: Kemik iliği yetmezliği ile karakterizedir. Kemik iliği biyopsisi, aplastik anemiyi ALL'den ayırt etmede kullanılır.
• İmmün Trombositopenik Purpura (ITP): Trombositopeni ile karakterizedir. Kemik iliği incelemesi, ITP'yi ALL'den ayırt etmede yardımcı olabilir.
• Enfeksiyonlar: Bazı enfeksiyonlar (örneğin, enfeksiyöz mononükleoz) lenf bezlerinde şişlik ve ateş gibi belirtilere neden olabilir.
• Lenfoma: Lenf bezlerinde büyüme ve sistemik belirtilere neden olabilir. Kemik iliği incelemesi ve lenf bezi biyopsisi, lenfomayı ALL'den ayırt etmede kullanılır.

Sonuç

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) tanısı, klinik belirtiler, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemlerinin kombinasyonu ile konulur. Erken ve doğru tanı, tedavi başarısı için kritik öneme sahiptir. Tanı algoritmasının her adımı, ALL'nin doğru bir şekilde teşhis edilmesini, alt tipinin belirlenmesini ve uygun tedavi planının oluşturulmasını sağlar. Bu yazıda sunulan bilgiler, ALL tanı sürecine genel bir bakış sunmaktadır. Ancak, her hasta için tanı ve tedavi yaklaşımı bireyselleştirilmelidir.