İç HastalıklarıOnkolojiHematoloji

Akut Miyeloid Lösemi (AML) Türleri ve Sınıflandırması

Akut miyeloid lösemi (AML), kemik iliğinde miyeloid hücrelerin (beyaz kan hücrelerinin bir türü) anormal şekilde çoğalmasıyla karakterize edilen hızlı ilerleyen bir kan ve kemik iliği kanseridir. AML, heterojen bir hastalıktır, yani farklı genetik ve moleküler özelliklere sahip birçok farklı alt tipi vardır. Bu alt tipler, hastalığın seyrini, tedaviye yanıtını ve genel prognozu etkileyebilir. Bu yazıda, AML'nin farklı türlerini ve sınıflandırmalarını ayrıntılı olarak inceleyeceğiz.

AML Sınıflandırmasının Önemi

AML'nin doğru sınıflandırılması, hastalar için en uygun tedavi stratejilerini belirlemek açısından hayati öneme sahiptir. Farklı AML alt tipleri, farklı tedavi yaklaşımlarına daha iyi yanıt verebilir. Sınıflandırma, hastalığın risk grubunu belirlemeye de yardımcı olur; bu da tedavi yoğunluğunu ve potansiyel olarak kök hücre nakli gibi daha agresif tedavilerin gerekliliğini belirlemede önemlidir. Genel olarak, AML sınıflandırması, hastaların tedavi planlamasında ve prognoz tahmini yapmada kritik bir rol oynar.

AML Sınıflandırma Sistemleri: Tarihsel Perspektif

AML sınıflandırması, yıllar içinde önemli ölçüde gelişmiştir. İlk sınıflandırma sistemleri, çoğunlukla kemik iliği ve kan örneklerinin mikroskop altında incelenmesine dayanıyordu. Daha sonra, genetik ve moleküler tekniklerin geliştirilmesiyle, AML'nin daha doğru ve ayrıntılı sınıflandırılması mümkün hale geldi. İşte AML sınıflandırmasının evrimine dair kısa bir genel bakış:

• Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) Sınıflandırması (1976): Bu, AML'nin ilk yaygın olarak kullanılan sınıflandırma sistemidir. Miyeloblastların morfolojisine ve farklılaşma derecesine dayanarak AML'yi M0'dan M7'ye kadar 8 alt tipe ayırır.
• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Sınıflandırması (2001, güncellenmiş sürümler): WHO sınıflandırması, FAB sınıflandırmasına göre daha kapsamlıdır ve genetik anormallikleri ve tedaviyle ilişkili AML gibi klinik özellikleri de içerir.
• Avrupa Lösemi Ağı (ELN) Risk Sınıflandırması: ELN risk sınıflandırması, genetik mutasyonları ve tedaviye yanıtı dikkate alarak hastaları düşük, orta ve yüksek risk gruplarına ayırır.

Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) Sınıflandırması

FAB sınıflandırması, AML'nin ilk yaygın olarak kullanılan sınıflandırma sistemidir. AML'yi, kemik iliği ve kan örneklerinin mikroskop altında incelenmesiyle belirlenen miyeloblastların morfolojisine ve farklılaşma derecesine göre sınıflandırır. FAB sınıflandırması, M0'dan M7'ye kadar 8 alt tipe sahiptir:

• M0: Minimal Farklılaşmış Akut Miyeloblastik Lösemi: Bu tipte, miyeloblastlar çok az farklılaşma gösterir ve özel boyamalarla (immünofenotipleme) miyeloid kökenli oldukları doğrulanır.
• M1: Farklılaşmasız Akut Miyeloblastik Lösemi: Bu tipte, miyeloblastlar daha olgundur, ancak belirgin bir farklılaşma göstermezler. Auer cisimcikleri (miyoblastların sitoplazmasında bulunan anormal granüller) görülebilir.
• M2: Farklılaşmalı Akut Miyeloblastik Lösemi: Bu, AML'nin en yaygın alt tiplerinden biridir. Miyeloblastlar olgundur ve granülositlere (nötrofiller, eozinofiller, bazofiller) doğru farklılaşma gösterirler. Genellikle t(8;21) translokasyonu ile ilişkilidir.
• M3: Akut Promiyelositik Lösemi (APL): Bu tip, promyelositlerin (olgunlaşmamış miyeloid hücreler) baskınlığı ile karakterizedir. APL, genellikle t(15;17) translokasyonu ile ilişkilidir ve all-trans retinoik asit (ATRA) ve arsenik trioksit (ATO) ile tedaviye son derece duyarlıdır.
• M4: Akut Miyelomonositik Lösemi: Bu tipte, hem miyeloblastlar hem de monositler (makrofajlara dönüşen beyaz kan hücreleri) artmıştır. Genellikle kemik iliğinde %20'den fazla monosit bulunur.
• M5: Akut Monoblastik/Monositik Lösemi: Bu tipte, monoblastlar (olgunlaşmamış monositler) baskındır. İki alt tipi vardır: M5a (monoblastların baskın olduğu) ve M5b (monositlerin baskın olduğu).
• M6: Akut Eritroid Lösemi: Bu tipte, eritroid prekürsör hücreleri (kırmızı kan hücrelerine dönüşen hücreler) baskındır. İki alt tipi vardır: eritroleukemi (eritroid ve miyeloid hücrelerin her ikisi de anormal) ve saf eritroid lösemi (yalnızca eritroid hücreler anormal).
• M7: Akut Megakaryoblastik Lösemi: Bu tip, megakaryoblastların (trombositlere dönüşen hücreler) baskınlığı ile karakterizedir. Genellikle Down sendromlu çocuklarda görülür.

FAB sınıflandırması, AML'nin teşhisi ve sınıflandırılmasında önemli bir rol oynamıştır, ancak günümüzde yerini daha kapsamlı olan WHO sınıflandırmasına bırakmıştır. Bununla birlikte, FAB sınıflandırması hala bazı klinik ortamlarda kullanılmaktadır.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Sınıflandırması

WHO sınıflandırması, FAB sınıflandırmasına göre daha kapsamlıdır ve genetik anormallikleri, tedaviyle ilişkili AML gibi klinik özellikleri ve immünofenotipik özellikleri de içerir. WHO sınıflandırması, AML'yi aşağıdaki kategorilere ayırır:

1. Belirli Genetik Anormalliklere Sahip AML

Bu kategori, belirli kromozomal translokasyonlar veya gen mutasyonları ile karakterize edilen AML alt tiplerini içerir. Bu genetik anormallikler, hastalığın seyrini ve tedaviye yanıtını önemli ölçüde etkileyebilir.

• AML t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1: Bu translokasyon, AML'nin yaklaşık %5-10'unda görülür ve genellikle iyi bir prognozla ilişkilidir. RUNX1 ve RUNX1T1 genlerini içerir ve hematopoetik farklılaşmayı etkiler.
• AML inv(16)(p13.1q22) veya t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: Bu inversiyon veya translokasyon, AML'nin yaklaşık %5-8'inde görülür ve genellikle iyi bir prognozla ilişkilidir. CBFB ve MYH11 genlerini içerir ve hematopoetik farklılaşmayı etkiler.
• Akut Promiyelositik Lösemi (APL) t(15;17)(q22;q12); PML-RARA: Bu translokasyon, APL'nin karakteristik özelliğidir ve PML ve RARA genlerini içerir. APL, all-trans retinoik asit (ATRA) ve arsenik trioksit (ATO) ile tedaviye son derece duyarlıdır.
• AML t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A: Bu translokasyon, AML'nin yaklaşık %3-5'inde görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. MLLT3 ve KMT2A genlerini içerir ve hematopoetik farklılaşmayı etkiler.
• AML t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214: Bu translokasyon, AML'nin nadir bir alt tipidir ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. DEK ve NUP214 genlerini içerir.
• AML inv(3)(q21.3q26.2) veya t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM: Bu inversiyon veya translokasyon, AML'nin nadir bir alt tipidir ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. GATA2 ve MECOM (EVI1) genlerini içerir.
• AML t(v;11)(v;q23.3); KMT2A yeniden düzenlemesi: Bu kategori, 11q23'teki KMT2A (MLL) geninin diğer kromozomlarla translokasyonlarını içerir. Bu translokasyonlar, genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir ve özellikle bebeklerde ve çocuklarda görülür.
• AML, Mutated NPM1: NPM1 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %25-35'inde görülür ve genellikle iyi bir prognozla ilişkilidir (FLT3-ITD yokluğunda). NPM1, ribozom biyogenezi ve hücre döngüsü kontrolünde rol oynar.
• AML, Bi-allelically Mutated CEBPA: CEBPA mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5-10'unda görülür ve genellikle iyi bir prognozla ilişkilidir. CEBPA, granülosit farklılaşmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür.
• AML, Mutated RUNX1: RUNX1 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5-10'unda görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. RUNX1, hematopoetik farklılaşmada rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür.
• AML, with mutated TP53: TP53 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5-10'unda görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. TP53, hücre döngüsü kontrolünde ve apoptozda rol oynayan bir tümör baskılayıcı gendir. Genellikle kompleks karyotiplerle ilişkilidir.

2. Miyelodisplazi ile İlişkili Değişikliklere Sahip AML

Bu kategori, önceden miyelodisplastik sendrom (MDS) tanısı almış veya kemik iliğinde displastik özellikler (anormal hücre morfolojisi) gösteren AML vakalarını içerir. MDS ile ilişkili AML, genellikle tedaviye daha az yanıt verir ve daha kötü bir prognoza sahiptir.

3. Tedavi ile İlişkili AML

Bu kategori, daha önce kemoterapi veya radyoterapi görmüş hastalarda gelişen AML vakalarını içerir. Tedavi ile ilişkili AML, genellikle kötü bir prognoza sahiptir ve belirli genetik anormalliklerle ilişkilidir.

• Alkilleyici ajanlarla ilişkili AML/MDS: Bu tip, alkilleyici ajanlar (kemoterapi ilaçları) ile tedavi sonrası gelişir ve genellikle 5-7 yıl sonra ortaya çıkar. Genellikle 5 ve 7. kromozomlarda kayıplar veya 5q- ve 7q- gibi delesyonlar içerir.
• Topoisomeraz II inhibitörleri ile ilişkili AML: Bu tip, topoisomeraz II inhibitörleri (kemoterapi ilaçları) ile tedavi sonrası gelişir ve genellikle 2-3 yıl sonra ortaya çıkar. Genellikle MLL geninde (11q23) translokasyonlar içerir.

4. Başka Türlü Sınıflandırılmamış AML

Bu kategori, yukarıdaki kategorilere girmeyen AML vakalarını içerir. Bu kategori, FAB sınıflandırmasına benzer morfolojik kriterlere dayanarak alt tiplere ayrılabilir, ancak genetik ve moleküler özellikler de dikkate alınır.

• Minimal Farklılaşmış Akut Miyeloblastik Lösemi: FAB M0'a benzer.
• Farklılaşmasız Akut Miyeloblastik Lösemi: FAB M1'e benzer.
• Farklılaşmalı Akut Miyeloblastik Lösemi: FAB M2'ye benzer (t(8;21) hariç).
• Akut Miyelomonositik Lösemi: FAB M4'e benzer.
• Akut Monoblastik/Monositik Lösemi: FAB M5'e benzer.
• Akut Eritroid Lösemi: FAB M6'ya benzer. Eritroid ve miyeloid bileşenlerin oranına göre daha ayrıntılı alt tiplere ayrılabilir.
• Akut Megakaryoblastik Lösemi: FAB M7'ye benzer.
• Akut Bazofilik Lösemi: Nadir bir alt tiptir ve bazofillerin baskınlığı ile karakterizedir.
• Akut Panmiyelozis ile Miyelofibroz: Nadir bir alt tiptir ve kemik iliği fibrozisi ile ilişkilidir.

5. Miyeloid Sarkom

Miyeloid sarkom, kemik iliği dışında oluşan miyeloid blastların tümörüdür. Genellikle cilt, lenf düğümleri veya diğer organlarda ortaya çıkar. Miyeloid sarkom, AML'nin bir belirtisi olabilir veya AML'den önce veya sonra gelişebilir.

6. Down Sendromu ile İlişkili Miyeloid Proliferasyonlar

Down sendromlu çocuklarda, akut megakaryoblastik lösemi (AMKL) riski artmıştır. Bu çocuklarda, geçici anormal miyelopoez (TAM) adı verilen bir durum da gelişebilir. TAM, genellikle kendiliğinden düzelir, ancak bazı durumlarda AMKL'ye dönüşebilir.

Avrupa Lösemi Ağı (ELN) Risk Sınıflandırması

ELN risk sınıflandırması, AML hastalarını genetik mutasyonlara ve tedaviye yanıta göre düşük, orta ve yüksek risk gruplarına ayırır. Bu sınıflandırma, tedavi stratejilerini belirlemede ve prognoz tahmini yapmada kullanılır.

ELN 2022 Risk Sınıflandırması:

• Elverişli Risk:
  • NPM1 mutasyonu (FLT3-ITD negatif veya düşük allel oranı)
  • CEBPA çift mutant
  • RUNX1-RUNX1T1 (t(8;21))
  • CBFB-MYH11 (inv(16) veya t(16;16))
• Orta Risk:
  • NPM1 mutasyonu (FLT3-ITD yüksek allel oranı)
  • Karyotip normal
  • Mutated RUNX1
  • Mutated ASXL1
  • Mutated DNMT3A
  • Mutated TET2
  • Diğer genetik mutasyonlar (elverişli veya kötü risk kategorilerinde olmayanlar)
• Kötü Risk:
  • TP53 mutasyonu
  • Complex karyotip
  • RUNX1 mutasyonu
  • inv(3) veya t(3;3)
  • t(6;9)
  • t(v;11) ile KMT2A (MLL) yeniden düzenlemesi
  • -5 veya del(5q)
  • -7
  • -17/abn(17p)

ELN risk sınıflandırması, AML hastalarının tedavi planlamasında ve prognoz tahmini yapmada önemli bir araçtır. Yüksek riskli hastalar, genellikle daha yoğun tedaviye (örneğin, kök hücre nakli) ihtiyaç duyarken, düşük riskli hastalar daha az yoğun tedavi ile tedavi edilebilir.

Moleküler Sınıflandırma ve Genetik Mutasyonların Rolü

Son yıllarda, AML'nin moleküler sınıflandırması önemli ölçüde ilerlemiştir. Genetik mutasyonların ve diğer moleküler anormalliklerin AML'nin patogenezinde ve seyrinde önemli bir rol oynadığı anlaşılmıştır. Bu nedenle, AML'nin moleküler profilinin belirlenmesi, teşhis, risk değerlendirmesi ve tedavi kararları için giderek daha önemli hale gelmektedir.

AML'de sık görülen genetik mutasyonlar şunlardır:

• FLT3: FLT3 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %30'unda görülür ve genellikle daha kötü bir prognozla ilişkilidir. FLT3, bir reseptör tirozin kinazdır ve hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynar. FLT3-ITD ve FLT3-TKD olmak üzere iki ana mutasyon türü vardır. FLT3 inhibitörleri, bu mutasyonlara sahip hastalarda kullanılabilir.
• NPM1: NPM1 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %25-35'inde görülür ve genellikle iyi bir prognozla ilişkilidir (FLT3-ITD yokluğunda). NPM1, ribozom biyogenezi ve hücre döngüsü kontrolünde rol oynar.
• CEBPA: CEBPA mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5-10'unda görülür ve genellikle iyi bir prognozla ilişkilidir. CEBPA, granülosit farklılaşmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür.
• DNMT3A: DNMT3A mutasyonları, AML'nin yaklaşık %20'sinde görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. DNMT3A, DNA metilasyonunda rol oynayan bir enzimdir.
• TET2: TET2 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %10-15'inde görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. TET2, DNA demetilasyonunda rol oynayan bir enzimdir.
• IDH1/IDH2: IDH1 ve IDH2 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %10-15'inde görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. IDH1 ve IDH2, hücre metabolizmasında rol oynayan enzimlerdir. IDH inhibitörleri, bu mutasyonlara sahip hastalarda kullanılabilir.
• TP53: TP53 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5-10'unda görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. TP53, hücre döngüsü kontrolünde ve apoptozda rol oynayan bir tümör baskılayıcı gendir. Genellikle kompleks karyotiplerle ilişkilidir.
• RUNX1: RUNX1 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5-10'unda görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. RUNX1, hematopoetik farklılaşmada rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür.
• ASXL1: ASXL1 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %10'unda görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. ASXL1, kromatin modifikasyonunda rol oynayan bir gendir.
• SRSF2: SRSF2 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5'inde görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. SRSF2, RNA splicing'de rol oynayan bir proteindir.
• U2AF1: U2AF1 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5'inde görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. U2AF1, RNA splicing'de rol oynayan bir proteindir.
• SF3B1: SF3B1 mutasyonları, AML'nin yaklaşık %5'inde görülür ve genellikle kötü bir prognozla ilişkilidir. SF3B1, RNA splicing'de rol oynayan bir proteindir.

Bu genetik mutasyonların belirlenmesi, hastaların risk değerlendirmesi, tedavi seçimi ve prognoz tahmini için önemlidir. Ayrıca, bu mutasyonlar, yeni tedavi hedefleri için de potansiyel adaylardır. Örneğin, FLT3 inhibitörleri, FLT3 mutasyonlarına sahip hastalarda kullanılırken, IDH inhibitörleri, IDH1/IDH2 mutasyonlarına sahip hastalarda kullanılmaktadır.

Minimal Kalıntı Hastalık (MRD)

Minimal kalıntı hastalık (MRD), tedavi sonrası kemik iliğinde kalan lösemi hücrelerinin tespit edilmesidir. MRD, AML hastalarının prognozunu etkileyen önemli bir faktördür. MRD pozitifliği, nüks riskini artırır.

MRD'nin tespiti için farklı yöntemler kullanılabilir:

• Akış Sitometrisi: Bu yöntem, lösemi hücrelerinin yüzeyindeki proteinleri analiz ederek anormal hücreleri tespit eder.
• Kantitatif PCR (qPCR): Bu yöntem, lösemi hücrelerine özgü genetik belirteçleri ölçerek MRD'yi tespit eder.
• Yeni Nesil Dizileme (NGS): Bu yöntem, tüm genomu veya belirli gen bölgelerini dizileyerek nadir lösemi hücrelerini tespit eder.

MRD'nin tespiti, tedavi stratejilerini ayarlamak için kullanılabilir. Örneğin, MRD pozitif olan hastalarda daha yoğun tedavi (örneğin, kök hücre nakli) düşünülebilir.

AML Tedavi Yaklaşımları: Sınıflandırmanın Rolü

AML'nin tedavi yaklaşımı, hastalığın alt tipine, risk grubuna ve hastanın genel sağlık durumuna göre belirlenir. Tedavi, genellikle kemoterapi, hedefe yönelik tedaviler ve kök hücre naklini içerir.

Kemoterapi: Kemoterapi, AML'nin temel tedavisidir. Genellikle indüksiyon kemoterapisi (lösemi hücrelerini öldürmeyi amaçlayan) ve konsolidasyon kemoterapisi (kalan lösemi hücrelerini öldürmeyi ve nüks riskini azaltmayı amaçlayan) olmak üzere iki aşamadan oluşur. Standart kemoterapi rejimleri, sitarabin ve antrasiklin içerir.

Hedefe Yönelik Tedaviler: Hedefe yönelik tedaviler, lösemi hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını sağlayan belirli molekülleri hedef alır. FLT3 inhibitörleri (midostaurin, gilteritinib), IDH inhibitörleri (ivosidenib, enasidenib) ve BCL-2 inhibitörü (venetoklaks) gibi hedefe yönelik tedaviler, belirli genetik mutasyonlara sahip hastalarda kullanılabilir.

Kök Hücre Nakli: Kök hücre nakli, yüksek riskli AML hastalarında veya kemoterapiye yanıt vermeyen hastalarda düşünülebilir. Kök hücre nakli, hastanın kendi kök hücreleri (otolog nakil) veya bir donörün kök hücreleri (allojenik nakil) kullanılarak yapılabilir. Allojenik nakil, nüks riskini azaltmada daha etkilidir, ancak daha yüksek komplikasyon riski taşır.

AML sınıflandırması, tedavi stratejilerini belirlemede önemli bir rol oynar. Örneğin:

• Akut Promiyelositik Lösemi (APL): APL, all-trans retinoik asit (ATRA) ve arsenik trioksit (ATO) ile tedaviye son derece duyarlıdır. Kemoterapi genellikle gerekli değildir.
• AML t(8;21) veya inv(16): Bu alt tipler, genellikle iyi bir prognoza sahiptir ve standart kemoterapi ile tedavi edilebilir.
• AML TP53 mutasyonu ile: Bu alt tip, kötü bir prognoza sahiptir ve daha yoğun tedaviye (örneğin, allojenik kök hücre nakli) ihtiyaç duyabilir.

Sonuç

Akut miyeloid lösemi (AML), heterojen bir hastalıktır ve farklı genetik ve moleküler özelliklere sahip birçok farklı alt tipi vardır. AML'nin doğru sınıflandırılması, hastalar için en uygun tedavi stratejilerini belirlemek açısından hayati öneme sahiptir. FAB sınıflandırması, WHO sınıflandırması ve ELN risk sınıflandırması gibi farklı sınıflandırma sistemleri, AML'nin teşhisi, risk değerlendirmesi ve tedavi planlamasında kullanılır. Moleküler sınıflandırma ve genetik mutasyonların belirlenmesi, AML'nin patogenezini anlamak ve yeni tedavi hedefleri geliştirmek için giderek daha önemli hale gelmektedir. Minimal kalıntı hastalık (MRD) tespiti, tedavi stratejilerini ayarlamak ve nüks riskini azaltmak için kullanılabilir. AML tedavi yaklaşımları, hastalığın alt tipine, risk grubuna ve hastanın genel sağlık durumuna göre belirlenir. Kemoterapi, hedefe yönelik tedaviler ve kök hücre nakli, AML'nin temel tedavi yöntemleridir.