PediatriGenetikÇocuk Genetik Hastalıkları

Çocuklarda Sık Görülen Genetik Hastalıklar: Belirtileri, Tanısı ve Tedavi Yaklaşımları

Genetik hastalıklar, genlerdeki veya kromozomlardaki anormallikler sonucu ortaya çıkan ve genellikle doğumdan itibaren veya çocukluk döneminde kendini gösteren hastalıklardır. Bu hastalıklar, vücudun birçok sistemini etkileyebilir ve yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürebilir. Bu blog yazısında, çocuklarda sık görülen genetik hastalıkları, bu hastalıkların belirtilerini, tanılama yöntemlerini ve güncel tedavi yaklaşımlarını detaylı bir şekilde ele alacağız.

Genetik Hastalıkların Temel Kavramları

Genetik hastalıkları anlamak için bazı temel kavramları bilmek önemlidir:

• Gen: Kalıtım birimidir ve DNA üzerinde yer alır. Proteinlerin yapımını kontrol eder.
• Kromozom: DNA'nın sıkıca paketlenmiş halidir. İnsanlarda normalde 23 çift (46 adet) kromozom bulunur.
• Mutasyon: Genlerdeki veya kromozomlardaki kalıcı değişikliklerdir. Bazı mutasyonlar zararsızken bazıları hastalıklara yol açabilir.
• Otozomal: Cinsiyet kromozomları dışındaki kromozomlardır.
• Resesif: Bir özelliğin ortaya çıkması için her iki ebeveynden de ilgili geni almak gerekir.
• Dominant: Bir özelliğin ortaya çıkması için sadece bir ebeveynden ilgili geni almak yeterlidir.
• X'e bağlı: Cinsiyet kromozomu olan X kromozomu üzerinde bulunan genlerdir.

Genetik Hastalıkların Kalıtım Şekilleri

Genetik hastalıklar farklı kalıtım şekillerine göre aktarılabilir:

• Otozomal Dominant Kalıtım: Etkilenen bireyin her çocuğunun %50 olasılıkla hastalığı alma riski vardır. Hastalığın her nesilde görülme olasılığı yüksektir.
• Otozomal Resesif Kalıtım: Ebeveynlerin her ikisi de taşıyıcı ise, çocukların %25'i hasta, %50'si taşıyıcı ve %25'i sağlıklıdır. Hastalık genellikle kardeşlerde görülür ancak önceki nesillerde görülmeyebilir.
• X'e Bağlı Dominant Kalıtım: Etkilenen babanın tüm kız çocukları hastalanırken, erkek çocukları sağlıklı olur. Etkilenen annenin çocuklarının %50'si hasta olur.
• X'e Bağlı Resesif Kalıtım: Erkek çocuklarda daha sık görülür. Annenin taşıyıcı olması durumunda, erkek çocukların %50'si hasta olurken, kız çocuklarının %50'si taşıyıcı olur. Babası hasta olan kız çocukları kesinlikle taşıyıcıdır.
• Mitokondriyal Kalıtım: Sadece anneden çocuklara geçer. Tüm çocukları hastalanır.

Sık Görülen Genetik Hastalıklar

Çocuklarda sık görülen genetik hastalıkların bazıları şunlardır:

Kistik Fibrozis

Kistik fibrozis (KF), mukus üreten hücreleri etkileyen otozomal resesif bir genetik hastalıktır. Bu durum, akciğerlerde, pankreasta ve diğer organlarda kalın ve yapışkan mukus birikmesine neden olur. Bu mukus, akciğerlerde enfeksiyonlara ve solunum problemlerine yol açarken, pankreasta sindirim enzimlerinin salgılanmasını engelleyerek besin emilimini zorlaştırır.

Belirtileri

• Solunum Sistemi Belirtileri: Kronik öksürük, hırıltılı solunum, sık akciğer enfeksiyonları (zatürre, bronşit), burun polipleri.
• Sindirim Sistemi Belirtileri: Yağlı ve kötü kokulu dışkı, kilo alamama, büyüme geriliği, bağırsak tıkanıklığı (mekonyum ileusu), şeker hastalığı (kistik fibrozis ilişkili diyabet).
• Diğer Belirtiler: Terde yüksek tuz oranı (ter testi ile belirlenir), erkeklerde kısırlık.

Tanısı

• Ter Testi: Terdeki tuz oranını ölçerek tanı konulabilir. KF'li bireylerde terdeki tuz oranı normalden yüksektir.
• Genetik Testler: CFTR genindeki mutasyonları tespit etmek için yapılır.
• Yenidoğan Tarama Testleri: Birçok ülkede yenidoğan tarama programlarında KF taranır.

Tedavi Yaklaşımları

KF'nin tedavisi semptomları yönetmeye ve yaşam kalitesini artırmaya odaklanır. Tamamen iyileştirici bir tedavisi henüz bulunmamaktadır. Tedavi yaklaşımları şunları içerir:

• Akciğer Tedavisi: Mukusu gevşetmek ve temizlemek için fizyoterapi, bronkodilatörler (hava yollarını genişleten ilaçlar), mukolitikler (mukusu incelten ilaçlar), antibiyotikler (enfeksiyonları tedavi etmek için).
• Sindirim Sistemi Tedavisi: Pankreas enzimleri (besinlerin sindirilmesine yardımcı olmak için), vitamin takviyeleri (A, D, E, K vitaminleri), yüksek kalorili diyet.
• Yeni Nesil İlaçlar: CFTR modülatörleri (genin fonksiyonunu düzelten ilaçlar). Bu ilaçlar, bazı KF hastalarında genetik kusuru düzeltmeye yardımcı olabilir ve akciğer fonksiyonlarını iyileştirebilir.
• Akciğer Nakli: İleri evre akciğer hastalığı olan bazı hastalarda akciğer nakli düşünülebilir.

Down Sendromu

Down sendromu (Trizomi 21), 21. kromozomun fazladan bir kopyasına sahip olmakla karakterize edilen bir genetik durumdur. Bu durum, zihinsel gelişim geriliği, karakteristik yüz özellikleri ve bazı fiziksel anormalliklere yol açar.

Belirtileri

• Fiziksel Belirtiler: Küçük ve basık yüz, çekik gözler, kısa boyun, kısa parmaklar, tek avuç içi çizgisi, düşük kas tonusu (hipotoni).
• Zihinsel Gelişim Geriliği: Öğrenme güçlüğü, konuşma gecikmesi.
• Sağlık Sorunları: Doğuştan kalp hastalıkları, işitme kaybı, görme problemleri, tiroid sorunları, lösemi riski artışı.

Tanısı

• Doğum Öncesi Tarama Testleri: İkili test, üçlü test, dörtlü test, fetal DNA testi (NIPT). Bu testler, Down sendromu riskini belirlemeye yardımcı olur.
• Doğum Öncesi Tanı Testleri: Amniyosentez, koryon villus örneklemesi (CVS). Bu testler, fetal kromozomları inceleyerek kesin tanı koyar.
• Doğum Sonrası Tanı: Kromozom analizi (karyotip analizi).

Tedavi Yaklaşımları

Down sendromu tamamen iyileştirilemez, ancak erken müdahale ve destekleyici tedavilerle yaşam kalitesi artırılabilir. Tedavi yaklaşımları şunları içerir:

• Erken Müdahale Programları: Fizyoterapi, konuşma terapisi, uğraşı terapisi gibi çeşitli terapilerle çocuğun gelişimini desteklemek.
• Eğitim: Özel eğitim programları ile çocuğun öğrenme potansiyelini en üst düzeye çıkarmak.
• Sağlık Kontrolleri: Doğuştan kalp hastalıkları, işitme kaybı, görme problemleri ve tiroid sorunları gibi sağlık sorunlarını düzenli olarak kontrol etmek ve tedavi etmek.
• Destek Grupları: Ailelere ve bireylere destek sağlamak.

Fenilketonüri (PKU)

Fenilketonüri (PKU), fenilalanin adlı bir amino asidi metabolize edememe sonucu ortaya çıkan otozomal resesif bir metabolizma hastalığıdır. Fenilalanin vücutta birikerek beyin hasarına ve zihinsel gelişim geriliğine yol açabilir.

Belirtileri

PKU'lu bebekler genellikle doğumda normal görünürler. Belirtiler tedavi edilmezse birkaç ay içinde ortaya çıkmaya başlar:

• Gelişim Geriliği: Zihinsel gelişimde gecikme.
• Nörolojik Sorunlar: Nöbetler, titreme.
• Davranışsal Sorunlar: Hiperaktivite, otizm benzeri davranışlar.
• Cilt Sorunları: Egzama.
• Kötü Koku: Ter ve idrarda küflü veya faremsi koku.

Tanısı

• Yenidoğan Tarama Testleri: Topuk kanı örneği ile fenilalanin seviyesi ölçülür. Yüksek fenilalanin seviyesi PKU şüphesini uyandırır.
• Doğrulama Testleri: Kan ve idrar testleri ile fenilalanin ve diğer metabolitlerin seviyeleri ölçülür.
• Genetik Testler: PAH genindeki mutasyonları tespit etmek için yapılır.

Tedavi Yaklaşımları

PKU'nun tedavisi, fenilalanin alımını kısıtlamaya ve kan seviyelerini kontrol altında tutmaya odaklanır. Tedavi yaklaşımları şunları içerir:

• Özel Diyet: Düşük fenilalaninli diyet. Et, süt, yumurta, kuruyemişler ve aspartam (tatlandırıcı) gibi fenilalanin içeren gıdalar kısıtlanır. Özel formüller ve düşük proteinli ürünler kullanılır.
• İlaç Tedavisi: Kuvan (sapropterin dihydrochloride) adlı ilaç, bazı PKU hastalarında fenilalanin metabolizmasını iyileştirebilir.
• Düzenli İzlem: Kan fenilalanin seviyelerini düzenli olarak kontrol etmek ve diyeti buna göre ayarlamak.

Spinal Müsküler Atrofi (SMA)

Spinal müsküler atrofi (SMA), motor nöronların (kas hareketlerini kontrol eden sinir hücreleri) kaybına neden olan ve kas zayıflığına yol açan otozomal resesif bir genetik hastalıktır. SMA, farklı tiplerde olabilir ve şiddeti tipine göre değişir. En sık görülen ve en ağır seyreden tip SMA Tip 1'dir.

Belirtileri

SMA'nın belirtileri, tipine ve başlangıç yaşına göre değişir:

• SMA Tip 1 (Werdnig-Hoffmann Hastalığı): Doğumdan sonra veya ilk aylarda ortaya çıkar. Şiddetli kas zayıflığı, emme ve yutma güçlüğü, solunum problemleri, başını tutamama, dönememe gibi belirtiler görülür.
• SMA Tip 2: 6-18 ay arasında ortaya çıkar. Oturabilirler ancak desteksiz ayakta duramaz veya yürüyemezler. Kas zayıflığı, titreme, skolyoz (omurga eğriliği) gibi belirtiler görülür.
• SMA Tip 3 (Kugelberg-Welander Hastalığı): 18 aydan sonra veya çocukluk döneminde ortaya çıkar. Yürüyebilirler ancak koşma, merdiven çıkma gibi aktivitelerde zorlanırlar. Kas zayıflığı, titreme, yorgunluk gibi belirtiler görülür.

Tanısı

• Fizik Muayene: Kas zayıflığı, reflekslerin azalması veya kaybolması gibi belirtiler SMA şüphesini uyandırır.
• EMG (Elektromiyografi): Kasların ve sinirlerin elektriksel aktivitesini ölçer. SMA'da tipik EMG bulguları vardır.
• Genetik Testler: SMN1 genindeki mutasyonları tespit etmek için yapılır. SMA'nın en sık nedeni SMN1 genindeki delesyonlardır.

Tedavi Yaklaşımları

SMA'nın tedavisi, son yıllarda önemli gelişmeler göstermiştir. Tedavi yaklaşımları şunları içerir:

• Nusinersen (Spinraza): SMN2 geninin fonksiyonunu artırarak SMN proteininin üretilmesini sağlayan bir ilaçtır. Omurilik sıvısına enjekte edilir.
• Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma): SMN1 geninin fonksiyonel bir kopyasını hücrelere taşıyan bir gen tedavisidir. Tek doz olarak intravenöz (damardan) verilir.
• Risdiplam (Evrysdi): SMN2 geninin fonksiyonunu artıran ve ağızdan alınan bir ilaçtır.
• Destekleyici Tedaviler: Fizyoterapi, solunum desteği, beslenme desteği, ortopedik cihazlar (skolyoz korsesi gibi).

Duchenne Musküler Distrofi (DMD)

Duchenne musküler distrofi (DMD), kas zayıflığına ve kas kaybına neden olan X'e bağlı resesif bir genetik hastalıktır. DMD, distrofin proteinini kodlayan gende mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Distrofin proteini, kas hücrelerinin yapısını korumak için önemlidir.

Belirtileri

DMD belirtileri genellikle 2-5 yaş arasında ortaya çıkar:

• Kas Zayıflığı: Bacak ve kalça kaslarında başlar, daha sonra kollara ve diğer kaslara yayılır.
• Yürüme Zorluğu: Sık düşme, merdiven çıkmada zorlanma, ördekvari yürüyüş.
• Gowers Belirtisi: Yere çömeldiğinde elleriyle bacaklarından destek alarak kalkma.
• Baldır Kaslarında Büyüme (Psödohipertrofi): Yağ ve bağ dokusu ile yer değiştirmesi nedeniyle baldır kasları büyümüş gibi görünür.
• Solunum ve Kalp Problemleri: İlerleyen dönemlerde solunum kaslarında zayıflık ve kalp kasında hasar meydana gelebilir.
• Öğrenme Güçlüğü: Bazı DMD'li çocuklarda öğrenme güçlüğü görülebilir.

Tanısı

• Fizik Muayene: Kas zayıflığı, Gowers belirtisi gibi bulgular DMD şüphesini uyandırır.
• Kreatin Kinaz (CK) Seviyesi: Kan CK seviyesi DMD'li bireylerde çok yüksektir.
• Kas Biyopsisi: Kas dokusunda distrofin proteininin eksikliği veya yokluğu belirlenir.
• Genetik Testler: DMD genindeki mutasyonları tespit etmek için yapılır.

Tedavi Yaklaşımları

DMD tamamen iyileştirilemez, ancak tedavi ile semptomlar hafifletilebilir ve yaşam süresi uzatılabilir. Tedavi yaklaşımları şunları içerir:

• Kortikosteroidler: Prednizon veya deflazakort gibi ilaçlar kas gücünü artırabilir ve kas hasarını yavaşlatabilir. Ancak uzun süreli kullanımla ilişkili yan etkileri vardır.
• Eteplirsen, Golodirsen ve Viltolarsen: Exon atlama ilaçları. DMD genindeki belirli mutasyonları olan hastalarda distrofin üretimini artırmaya yardımcı olabilir.
• Fizyoterapi: Kas gücünü korumak, eklem hareketliliğini sağlamak ve kontraktürleri önlemek için önemlidir.
• Solunum Desteği: Solunum kaslarında zayıflık geliştiğinde solunum cihazları kullanılabilir.
• Kalp Tedavisi: Kalp kasında hasar geliştiğinde kalp ilaçları kullanılabilir.
• Gen Terapisi: Araştırmalar devam etmektedir.

Turner Sendromu

Turner sendromu, kız çocuklarında görülen ve bir X kromozomunun kısmen veya tamamen eksik olmasıyla karakterize edilen bir kromozom anomalisidir. Bu durum, çeşitli fiziksel özelliklere ve sağlık sorunlarına yol açabilir.

Belirtileri

Turner sendromunun belirtileri kişiden kişiye değişebilir ve bazı belirtiler doğumda belirgin olmayabilir:

• Kısa Boy: Turner sendromlu kız çocukları genellikle yaşıtlarına göre daha kısadır.
• Yumurtalık Yetmezliği: Yumurtalıklar normal gelişmez ve erken yaşta fonksiyonlarını kaybeder. Bu durum, kısırlığa ve ergenlik döneminde hormon replasman tedavisi ihtiyacına yol açar.
• Kalp Sorunları: Aort koarktasyonu (aort damarının daralması) ve biküspit aort kapak gibi doğuştan kalp hastalıkları sık görülür.
• Lenfödem: El ve ayaklarda şişlik.
• Boyun Perdesi: Boynun yan tarafında deri kıvrımları.
• Düşük Saç Çizgisi: Saç çizgisinin enseye doğru uzaması.
• Geniş Göğüs Kafesi: Göğüs kafesinin normalden daha geniş olması.
• Böbrek Sorunları: Bazı Turner sendromlu kız çocuklarında böbrek anomalileri görülebilir.

Tanısı

• Fizik Muayene: Kısa boy, boyun perdesi, lenfödem gibi bulgular Turner sendromu şüphesini uyandırır.
• Kromozom Analizi (Karyotip Analizi): Kromozomları inceleyerek X kromozomunun eksikliği veya anormalliği belirlenir.
• Doğum Öncesi Tanı: Amniyosentez veya koryon villus örneklemesi ile fetal kromozomlar incelenebilir.

Tedavi Yaklaşımları

Turner sendromu tamamen iyileştirilemez, ancak tedavi ile semptomlar hafifletilebilir ve yaşam kalitesi artırılabilir. Tedavi yaklaşımları şunları içerir:

• Büyüme Hormonu Tedavisi: Boy uzamasını sağlamak için kullanılır.
• Hormon Replasman Tedavisi: Ergenlik döneminde östrojen ve progesteron hormonları verilerek ergenlik belirtilerinin gelişmesi ve kemik sağlığının korunması sağlanır.
• Kalp Tedavisi: Doğuştan kalp hastalıkları cerrahi veya ilaç tedavisi ile düzeltilebilir.
• İşitme Testleri: İşitme kaybı riski nedeniyle düzenli işitme testleri yapılmalıdır.
• Eğitim Desteği: Öğrenme güçlüğü olan çocuklara özel eğitim desteği sağlanabilir.
• Psikolojik Destek: Turner sendromlu kız çocuklarına ve ailelerine psikolojik destek sağlanması önemlidir.

Nörofibromatozis Tip 1 (NF1)

Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), sinir sistemi, cilt ve kemiklerde tümörlerin oluşmasına neden olan otozomal dominant bir genetik hastalıktır. NF1'in nedeni NF1 genindeki mutasyonlardır.

Belirtileri

NF1'in belirtileri kişiden kişiye değişebilir ve bazı belirtiler doğumda belirgin olmayabilir:

• Café-au-Lait Lekeleri: Ciltte sütlü kahve renginde lekeler. NF1 tanısı için en az altı adet café-au-lait lekesi olması gerekir.
• Çiller: Koltuk altı ve kasık bölgesinde çiller.
• Nörofibromlar: Cilt altında veya vücut içinde oluşan tümörler. Nörofibromlar genellikle iyi huyludur ancak bazı durumlarda kansere dönüşebilir.
• Optik Gliom: Görme sinirinde oluşan tümör. Görme kaybına neden olabilir.
• Lisch Nodülleri: Gözün irisinde oluşan küçük kahverengi lekeler.
• Kemik Sorunları: Skolyoz (omurga eğriliği), tibial psödoartroz (bacak kemiğinde kırık iyileşmemesi).
• Öğrenme Güçlüğü: NF1'li çocukların yaklaşık yarısında öğrenme güçlüğü görülür.
• Hipertansiyon: Yüksek tansiyon.

Tanısı

NF1 tanısı, klinik bulgulara ve genetik testlere dayanır:

• Klinik Kriterler: Uluslararası NF1 tanı kriterleri vardır. Bu kriterlere göre tanı konulabilir.
• Genetik Testler: NF1 genindeki mutasyonları tespit etmek için yapılır.
• Görüntüleme Yöntemleri: MRI (manyetik rezonans görüntüleme) ile beyin, omurilik ve diğer organlardaki tümörler tespit edilebilir.

Tedavi Yaklaşımları

NF1 tamamen iyileştirilemez, ancak tedavi ile semptomlar hafifletilebilir ve komplikasyonlar önlenebilir. Tedavi yaklaşımları şunları içerir:

• Tümörlerin İzlenmesi: Nörofibromlar ve optik gliomlar düzenli olarak takip edilmelidir.
• Cerrahi Tedavi: Ağrıya neden olan veya sinirlere baskı yapan nörofibromlar cerrahi olarak çıkarılabilir.
• Kemoterapi: Kanserleşen nörofibromlar veya optik gliomlar kemoterapi ile tedavi edilebilir.
• MEK İnhibitörleri: Selumetinib adlı ilaç, optik gliomların tedavisinde kullanılabilir.
• Fizyoterapi: Kemik sorunları olan çocuklara fizyoterapi uygulanabilir.
• Eğitim Desteği: Öğrenme güçlüğü olan çocuklara özel eğitim desteği sağlanabilir.
• Psikolojik Destek: NF1'li çocuklara ve ailelerine psikolojik destek sağlanması önemlidir.

Genetik Hastalıkların Tanısında Kullanılan Yöntemler

Genetik hastalıkların tanısında kullanılan çeşitli yöntemler vardır. Bu yöntemler, hastalığın nedenini belirlemeye ve doğru tanıyı koymaya yardımcı olur.

• Karyotip Analizi: Kromozomların sayısını ve yapısını inceleyen bir testtir. Down sendromu, Turner sendromu gibi kromozom anomalilerini tespit etmek için kullanılır.
• FISH (Floresan In Situ Hibridizasyon): DNA dizilerini floresan boyalarla işaretleyerek kromozomlardaki belirli bölgeleri görselleştiren bir tekniktir. Kromozom delesyonları, duplikasyonları ve translokasyonları tespit etmek için kullanılır.
• Mikrodizi Analizi (CMA): DNA parçacıklarının dizilerini karşılaştırarak kromozomlardaki küçük delesyonları ve duplikasyonları tespit eden bir tekniktir. Zihinsel gelişim geriliği, otizm spektrum bozukluğu gibi durumlarda kullanılır.
• Ekzom Dizilemesi (WES): Genlerin protein kodlayan bölgelerini (ekzonlar) dizileyerek mutasyonları tespit eden bir tekniktir. Nadir genetik hastalıkların tanısında kullanılır.
• Tüm Genom Dizilemesi (WGS): Tüm genomu dizileyerek hem kodlayan hem de kodlamayan bölgelerdeki mutasyonları tespit eden bir tekniktir. Ekzom dizilemesi ile tanı konulamayan durumlarda kullanılır.
• Metabolik Tarama Testleri: Topuk kanı örneği ile çeşitli metabolitlerin seviyeleri ölçülür. Fenilketonüri (PKU), konjenital hipotiroidi gibi metabolizma hastalıklarını tespit etmek için kullanılır.
• Enzim Testleri: Kan, idrar veya doku örneklerinde belirli enzimlerin aktivitesi ölçülür. Lizozomal depo hastalıkları gibi enzim eksikliklerine bağlı hastalıkları tespit etmek için kullanılır.

Genetik Danışmanlık

Genetik danışmanlık, genetik hastalık riski taşıyan bireylere veya ailelere genetik hastalıklar hakkında bilgi veren, riskleri değerlendiren ve üreme seçenekleri sunan bir hizmettir. Genetik danışmanlar, tıp doktorları veya genetik uzmanları olabilirler.

Genetik danışmanlık aşağıdaki durumlarda önemlidir:

• Ailede genetik hastalık öyküsü varsa.
• Tekrarlayan düşükler veya kısırlık sorunları varsa.
• Doğum kusurları olan bir bebek doğmuşsa.
• Evlilik öncesi genetik hastalık riskini değerlendirmek isteniyorsa.
• Hamilelik sırasında genetik tarama testlerinde risk saptanmışsa.

Genetik danışmanlık sırasında aşağıdaki konular ele alınır:

• Aile öyküsü ve tıbbi geçmişin değerlendirilmesi.
• Genetik hastalıkların kalıtım şekillerinin açıklanması.
• Risk değerlendirmesi yapılması.
• Genetik test seçenekleri hakkında bilgi verilmesi.
• Üreme seçenekleri hakkında bilgi verilmesi (doğum öncesi tanı, preimplantasyon genetik tanı, donör gamet kullanımı gibi).
• Ailelerin duygusal ve psikolojik olarak desteklenmesi.

Sonuç

Çocuklarda görülen genetik hastalıklar, karmaşık ve çeşitli durumlardır. Erken tanı ve uygun tedavi yaklaşımları, bu hastalıkların etkilerini azaltmaya ve yaşam kalitesini artırmaya yardımcı olabilir. Genetik danışmanlık, riskleri değerlendirmek ve ailelere doğru kararlar vermede rehberlik etmek için önemli bir araçtır. Genetik alanındaki gelişmeler, gelecekte genetik hastalıkların tedavisi için yeni umutlar sunmaktadır.