HematolojiTıbbi OnkolojiÇocuk Hematoloji

Akut Lenfoblastik Löseminin Alt Tipleri ve Sınıflandırılması

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), kemik iliğinde ve kanda olgunlaşmamış lenfositlerin (akyuvarlar) aşırı üretimi ile karakterize edilen hızlı ilerleyen bir kanser türüdür. ALL, lenfositlerin hangi tipinden kaynaklandığına ve diğer genetik ve moleküler özelliklerine göre farklı alt tiplere ayrılır. Bu alt tipler, hastalığın seyrini, tedaviye yanıtını ve prognozunu önemli ölçüde etkileyebilir. Bu yazıda, ALL'nin alt tiplerini ve bu alt tiplerin nasıl sınıflandırıldığını ayrıntılı olarak inceleyeceğiz.

1. Giriş: Akut Lenfoblastik Lösemiye Genel Bakış

ALL, tüm kanserlerin yaklaşık %1'ini oluşturur ve çocukluk çağı kanserlerinin en sık görülen türüdür. ALL, her yaşta ortaya çıkabilse de, en sık 2-5 yaş arasındaki çocuklarda ve 50 yaşın üzerindeki yetişkinlerde görülür. ALL'nin kesin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik yatkınlık, radyasyona maruz kalma ve bazı kimyasal maddelere maruz kalma gibi faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir.

ALL'nin belirtileri, kemik iliğinin normal kan hücrelerini üretme yeteneğinin bozulması sonucu ortaya çıkar. Bu belirtiler şunları içerebilir:

• Yorgunluk ve halsizlik: Kırmızı kan hücrelerinin (eritrositler) azalması (anemi) nedeniyle.
• Sık enfeksiyonlar: Akyuvarların (lökositler) azalması (lökopeni) veya işlevsiz akyuvarların aşırı üretimi nedeniyle.
• Kolay kanama ve morarma: Trombositlerin (kan pulcukları) azalması (trombositopeni) nedeniyle.
• Kemik ağrısı: Kanser hücrelerinin kemik iliğini istila etmesi nedeniyle.
• Lenf bezlerinde şişme: Kanser hücrelerinin lenf bezlerine yayılması nedeniyle.
• Karaciğer ve dalakta büyüme: Kanser hücrelerinin bu organlara yayılması nedeniyle.

ALL tanısı, genellikle kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi ile konulur. Kemik iliği örneği, mikroskop altında incelenir ve ALL hücrelerinin varlığı aranır. Ayrıca, hücrelerin yüzeyindeki proteinleri (antijenler) belirlemek için immünofenotipleme adı verilen bir test de yapılır. Bu test, ALL'nin hangi alt tipine ait olduğunu belirlemeye yardımcı olur. Kromozom analizleri (sitogenetik) ve genetik testler de hastalığın sınıflandırılmasında ve tedavi planlamasında önemli rol oynar.

2. ALL'nin Sınıflandırılmasında Kullanılan Yöntemler

ALL'nin sınıflandırılması, tedavi kararlarını yönlendirmek ve hastaların prognozunu tahmin etmek için kritik öneme sahiptir. ALL'nin sınıflandırılmasında kullanılan başlıca yöntemler şunlardır:

2.1. Morfolojik Sınıflandırma (FAB Sınıflandırması)

Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) sınıflandırması, ALL hücrelerinin mikroskop altındaki görünümüne (morfolojisine) dayanır. Bu sınıflandırma, ALL'yi üç ana alt tipe ayırır:

• L1 ALL: Küçük, homojen hücreler. Çekirdekleri düzenli ve sitoplazmaları azdır. Genellikle çocuklarda görülür ve iyi prognozludur.
• L2 ALL: Daha büyük, heterojen hücreler. Çekirdekleri düzensiz ve sitoplazmaları daha fazladır. Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülebilir.
• L3 ALL (Burkitt Lösemi): Büyük, homojen hücreler. Çekirdekleri düzenli ve sitoplazmaları bol miktarda vakul içerir. Bu tip, genellikle Burkitt lenfoma ile ilişkilidir ve özel bir tedavi gerektirir.

FAB sınıflandırması, basit ve kullanımı kolay olmasına rağmen, ALL'nin heterojenitesini tam olarak yansıtmaması nedeniyle günümüzde daha çok tarihsel öneme sahiptir. İmmünofenotipleme ve genetik testlerin gelişmesiyle, daha hassas ve prognostik olarak daha anlamlı sınıflandırma yöntemleri geliştirilmiştir.

2.2. İmmünofenotipik Sınıflandırma

İmmünofenotipleme, ALL hücrelerinin yüzeyindeki proteinleri (antijenler) belirlemek için kullanılan bir tekniktir. Bu antijenler, hücrelerin hangi tip lenfositten (B veya T) kaynaklandığını ve olgunlaşma aşamasını belirlemeye yardımcı olur. İmmünofenotipleme, ALL'nin alt tiplerini sınıflandırmada en önemli yöntemlerden biridir.

İmmünofenotiplemeye göre ALL, başlıca iki ana tipe ayrılır:

• B-hücreli ALL (B-ALL): ALL hücreleri B lenfositlerinden kaynaklanır. B-ALL, ALL vakalarının yaklaşık %80-85'ini oluşturur.
• T-hücreli ALL (T-ALL): ALL hücreleri T lenfositlerinden kaynaklanır. T-ALL, ALL vakalarının yaklaşık %15-20'sini oluşturur.

Bu ana tipler, daha sonra olgunlaşma aşamasına ve spesifik antijenlerin varlığına göre daha da alt tiplere ayrılır. B-ALL alt tipleri şunlardır:

• Pro-B ALL: B hücrelerinin en erken olgunlaşma aşamasında ortaya çıkar.
• Common ALL: B hücrelerinin daha olgun bir aşamasında ortaya çıkar ve en sık görülen B-ALL alt tipidir.
• Pre-B ALL: B hücrelerinin olgunlaşmasının bir sonraki aşamasında ortaya çıkar.
• Matür B-ALL (Burkitt Lösemi): Olgun B hücrelerinden kaynaklanır ve genellikle Burkitt lenfoma ile ilişkilidir.

T-ALL alt tipleri ise şunlardır:

• Pro-T ALL: T hücrelerinin en erken olgunlaşma aşamasında ortaya çıkar.
• Pre-T ALL: T hücrelerinin olgunlaşmasının bir sonraki aşamasında ortaya çıkar.
• Kortikal T ALL: T hücrelerinin timusta olgunlaşmasının kortikal aşamasında ortaya çıkar.
• Matür T ALL: Olgun T hücrelerinden kaynaklanır.

İmmünofenotipleme, ALL'nin alt tipini belirlemenin yanı sıra, tedaviye yanıtı değerlendirmek ve hastalığın tekrarlama riskini tahmin etmek için de kullanılır.

2.3. Sitogenetik ve Moleküler Sınıflandırma

Sitogenetik, kromozomların yapısını ve sayısını inceleyen bir bilim dalıdır. Moleküler genetik ise, genlerin yapısını ve işlevini inceleyen bir bilim dalıdır. ALL hücrelerinde görülen kromozom anomalileri ve gen mutasyonları, hastalığın sınıflandırılmasında ve prognozunun belirlenmesinde önemli rol oynar.

ALL'de en sık görülen kromozom anomalileri şunlardır:

• t(9;22)(q34;q11.2) (Philadelphia kromozomu): BCR-ABL1 füzyon genine yol açar. Genellikle yetişkinlerde görülür ve kötü prognozludur. Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler) ile tedavi edilebilir.
• t(12;21)(p13;q22) (ETV6-RUNX1): Çocuklarda sık görülür ve iyi prognozludur.
• t(4;11)(q21;q23) (MLL-AF4): Bebeklerde ve küçük çocuklarda sık görülür ve kötü prognozludur.
• t(1;19)(q23;p13) (TCF3-PBX1): B-ALL'de görülür ve orta riskli bir gruptur.
• Hiperdiploidi (>50 kromozom): Çocuklarda sık görülür ve iyi prognozludur.
• Hipodiploidi (<46 kromozom): Kötü prognozludur.

ALL'de görülen gen mutasyonları ise şunlardır:

• JAK-STAT yolu mutasyonları: JAK1, JAK2, STAT5A, STAT5B genlerinde mutasyonlar ALL'de sık görülür.
• IKZF1 mutasyonları: Özellikle Philadelphia kromozomu pozitif ALL'de sık görülür ve kötü prognozludur.
• TP53 mutasyonları: Kötü prognozludur.
• NOTCH1 mutasyonları: T-ALL'de sık görülür ve genellikle iyi prognozludur.
• FLT3 mutasyonları: Nadir görülür, ancak kötü prognozludur.

Sitogenetik ve moleküler testler, ALL'nin risk gruplarına ayrılmasında kullanılır. Risk grupları, tedavi yoğunluğunu belirlemek ve hastaların prognozunu tahmin etmek için önemlidir.

3. ALL'nin Alt Tipleri

ALL'nin alt tipleri, immünofenotipik ve genetik özelliklere göre sınıflandırılır. Bu alt tipler, tedavi yaklaşımlarını ve hastaların prognozunu önemli ölçüde etkiler.

3.1. B-hücreli Akut Lenfoblastik Lösemi (B-ALL)

B-ALL, ALL vakalarının en sık görülen tipidir. B-ALL, B lenfositlerinin farklı olgunlaşma aşamalarından kaynaklanabilir. B-ALL'nin alt tipleri şunlardır:

3.1.1. Pro-B ALL

Pro-B ALL, B hücrelerinin en erken olgunlaşma aşamasında ortaya çıkar. Bu alt tip, CD19, CD22, CD34 ve HLA-DR gibi antijenleri ifade eder. Pro-B ALL, genellikle yüksek riskli bir gruptur.

3.1.2. Common ALL

Common ALL, B hücrelerinin daha olgun bir aşamasında ortaya çıkar ve en sık görülen B-ALL alt tipidir. Bu alt tip, CD10, CD19, CD22 ve CD34 gibi antijenleri ifade eder. Common ALL, genellikle standart riskli bir gruptur.

3.1.3. Pre-B ALL

Pre-B ALL, B hücrelerinin olgunlaşmasının bir sonraki aşamasında ortaya çıkar. Bu alt tip, sitoplazmik immünoglobulin ağır zinciri (cIgM) ifade eder. Pre-B ALL, genellikle orta riskli bir gruptur.

3.1.4. Matür B-ALL (Burkitt Lösemi)

Matür B-ALL, olgun B hücrelerinden kaynaklanır ve genellikle Burkitt lenfoma ile ilişkilidir. Bu alt tip, yüzey immünoglobulin (sIg), CD19, CD20 ve CD22 gibi antijenleri ifade eder. Matür B-ALL, agresif bir seyir izler ve yoğun kemoterapi gerektirir.

3.1.5. Philadelphia Kromozomu Pozitif B-ALL (Ph+ ALL)

Philadelphia kromozomu pozitif B-ALL, t(9;22)(q34;q11.2) translokasyonu sonucu oluşan BCR-ABL1 füzyon genini taşır. Bu alt tip, genellikle yetişkinlerde görülür ve kötü prognozludur. Ancak, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler) ile tedaviye yanıt verebilir.

3.1.6. ETV6-RUNX1 Pozitif B-ALL

ETV6-RUNX1 pozitif B-ALL, t(12;21)(p13;q22) translokasyonu sonucu oluşan ETV6-RUNX1 füzyon genini taşır. Bu alt tip, çocuklarda sık görülür ve iyi prognozludur.

3.1.7. MLL Yeniden Düzenlenmesi Olan B-ALL

MLL geninde yeniden düzenlenmeler (örneğin, t(4;11)(q21;q23)), özellikle bebeklerde ve küçük çocuklarda görülen B-ALL vakalarında sık görülür. Bu alt tip, genellikle kötü prognozludur.

3.1.8. Hiperdiploid B-ALL

Hiperdiploid B-ALL, hücrelerde 50'den fazla kromozom bulunmasıyla karakterizedir. Bu alt tip, çocuklarda sık görülür ve iyi prognozludur.

3.1.9. Hipodiploid B-ALL

Hipodiploid B-ALL, hücrelerde 46'dan az kromozom bulunmasıyla karakterizedir. Bu alt tip, kötü prognozludur.

3.2. T-hücreli Akut Lenfoblastik Lösemi (T-ALL)

T-ALL, ALL vakalarının yaklaşık %15-20'sini oluşturur. T-ALL, T lenfositlerinin farklı olgunlaşma aşamalarından kaynaklanabilir. T-ALL'nin alt tipleri şunlardır:

3.2.1. Pro-T ALL

Pro-T ALL, T hücrelerinin en erken olgunlaşma aşamasında ortaya çıkar. Bu alt tip, CD7, CD34 ve TdT gibi antijenleri ifade eder.

3.2.2. Pre-T ALL

Pre-T ALL, T hücrelerinin olgunlaşmasının bir sonraki aşamasında ortaya çıkar. Bu alt tip, CD2, CD5 ve CD7 gibi antijenleri ifade eder.

3.2.3. Kortikal T ALL

Kortikal T ALL, T hücrelerinin timusta olgunlaşmasının kortikal aşamasında ortaya çıkar. Bu alt tip, CD1a, CD2, CD5 ve CD7 gibi antijenleri ifade eder.

3.2.4. Matür T ALL

Matür T ALL, olgun T hücrelerinden kaynaklanır. Bu alt tip, CD3, CD4 veya CD8 gibi antijenleri ifade eder.

3.2.5. Erken T-hücre Progenitör (ETP) ALL

Erken T-hücre Progenitör (ETP) ALL, T-ALL'nin agresif bir alt tipidir. Bu alt tip, CD1a ve CD8'i ifade etmez, ancak CD34, CD33, CD117 ve myeloid antijenleri ifade edebilir. ETP ALL, genellikle kötü prognozludur.

3.2.6. NOTCH1 Mutasyonu Olan T-ALL

NOTCH1 mutasyonu, T-ALL'de sık görülen bir genetik değişikliktir. NOTCH1 mutasyonu olan T-ALL, genellikle iyi prognozludur.

4. ALL Alt Tiplerinin Klinik Önemi ve Tedavi Yaklaşımları

ALL'nin alt tipleri, tedavi kararlarını ve hastaların prognozunu önemli ölçüde etkiler. Bu nedenle, ALL'nin doğru bir şekilde sınıflandırılması, uygun tedavi stratejilerinin belirlenmesi için kritik öneme sahiptir.

4.1. B-ALL'de Tedavi Yaklaşımları

• Standart Riskli B-ALL: Bu gruptaki hastalar, genellikle yoğun kemoterapi ile tedavi edilir. Kemoterapi protokolleri, vincristine, daunorubicin, asparaginase ve cyclophosphamide gibi ilaçları içerir. İdame tedavisi de genellikle 2-3 yıl sürer.
• Yüksek Riskli B-ALL: Bu gruptaki hastalar, daha yoğun kemoterapi veya kemik iliği transplantasyonu (KİT) ile tedavi edilebilir. Hedefe yönelik tedaviler de (örneğin, BCR-ABL1 inhibitörleri) kullanılabilir.
• Philadelphia Kromozomu Pozitif B-ALL (Ph+ ALL): Bu hastalar, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler) (örneğin, imatinib, dasatinib, nilotinib) ile kemoterapi kombinasyonu ile tedavi edilir. KİT, TKİ'lere dirençli hastalarda bir seçenek olabilir.

4.2. T-ALL'de Tedavi Yaklaşımları

• T-ALL: T-ALL hastaları, B-ALL'den farklı kemoterapi protokolleri ile tedavi edilir. Bu protokoller, genellikle yüksek doz methotrexate ve asparaginase içerir.
• Erken T-hücre Progenitör (ETP) ALL: ETP ALL, agresif bir seyir izlediği için, genellikle yoğun kemoterapi ve KİT ile tedavi edilir.

5. Minimal Rezidüel Hastalık (MRD) Takibi

Minimal rezidüel hastalık (MRD), tedavi sonrası kemik iliğinde kalan kanser hücrelerinin varlığını ifade eder. MRD takibi, tedaviye yanıtı değerlendirmek ve hastalığın tekrarlama riskini tahmin etmek için kullanılır. MRD pozitifliği, hastalığın tekrarlama riskini artırır ve daha yoğun tedavi gerektirebilir.

MRD takibi, akım sitometri (flow cytometry) veya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) gibi hassas yöntemlerle yapılır.

6. Sonuç

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), heterojen bir hastalıktır ve farklı alt tiplere ayrılır. ALL'nin alt tipleri, immünofenotipik ve genetik özelliklere göre sınıflandırılır. Bu alt tipler, tedavi yaklaşımlarını ve hastaların prognozunu önemli ölçüde etkiler. Bu nedenle, ALL'nin doğru bir şekilde sınıflandırılması, uygun tedavi stratejilerinin belirlenmesi ve hastaların daha iyi sonuçlar elde etmesi için kritik öneme sahiptir. Son yıllarda, ALL'nin moleküler genetiği konusundaki bilgilerimizdeki artış, yeni hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine ve hastaların tedavi sonuçlarının iyileştirilmesine katkıda bulunmuştur.